毛利隆元の長男。父の死後、11才で家督を継いで毛利家当主となったが、実権は祖父、元就が握っていた。祖父元就の死後、毛利両川に支えられて毛利家を切り盛りしていく。 この頃は織田信長勢力を広げ、室町幕府が滅亡するなどの戦国時代にあっても動乱期だったが、輝元は人柄がおおらかでおっとりしており、有事に際して対応できる人物ではなかったとされる。それでも両川に支えられて当主の務めを果たそうとした。 秀吉に臣従し領国を守ろうとしたが秀吉が死亡。関ヶ原の戦いに際しては西軍の大将となるがこれには有力血族が反対。彼らが裏で東軍と交渉するなど、毛利生き残りを賭けて様々な動きが有り、それらが関ヶ原の決着に大きな影響を与えたと言われている。 関ヶ原の後、大幅に所領を減らされたが毛利家は存続を許される。後、輝元は嫡男に家督を譲るが実権は手放さず、大阪の役などにも関わるが元和9年(1623)に正式に隠居。寛永2年(1625)に死去した。