三好長慶の実弟。
誠実で明るい性格と、剛胆で勇ましい武勇は兵達からも好かれている。『鬼十河』とあだ名されるほど勇ましい武将。
細かいことは気にしない精神と、多少の怪我ならば問題としない肉体という、全体的におおざっぱな人物だが、姉のことを理解し、それ故にいろいろと気を揉んでしまう心配性な一面もある。
三好元長の四男として生まれるが、兄長慶の命により十河氏の家督を引き継ぐ。
三好政長との摂津江口の戦い、畠山高政との戦いなど、畿内各地を転戦して功を挙げ、兄を軍事的に補佐した。『鬼十河』とも称された猛将で、その武勇から家臣の信望も厚かったという。
永禄4年、有馬温泉にて松永久秀と湯治中に突然死した。一存は久秀と不仲であったことから、久秀による暗殺説も伝聞されている。